「はげひげ」の脳的メモ

　アルツハイマー病にアミロイドβがかかわることは古くから知られており、アルツハイマー病の治療薬開発はアミロイドβ凝縮の抑制などアミロイドβをターゲットに行われてきました。そして今のところこの戦略での治療薬はすべて失敗に終わっています。 　↓の昭和大などによる研究は、ここに新たな光を差し込ませるかもしれないもの。アミロイドβには主に40…

アルツハイマー病の原因物質としてアミロイドβがあげられ、その蓄積の抑制を狙う創薬が盛んにおこなわれてきました。しかし、アミロイドβを標的とした薬は一つも実現していません。今年だけでも、1月にRocheがCrenezumabの第3相試験2つを中止、3月にはBiogenがaducanumabのPh3試験の失敗を発表しました。 　IQVI…

　アルツハイマー病の予測因子として、アミロイドβやタウタンパクが知られています。前者の測定には脳脊髄液中のAβ1-42低値が強くかかわりますが、この測定には侵襲的で高額です。そこでランダムフォレストという機械学習の一手法を使って、血中のたんぱく質などから、Aβ1-42低値を予測してみたところ、四つの血中たんぱく質 (CGA, Aβ1－4…

　German Study on Aging, Cognition and Dementia in Primary Care Patients（AgeCoDe）に参加した75歳以上の2,622人を10年にわたってフォロー。418人がアルツハイマー病を発症。性別およびアポリポ蛋白E4（APOE ε4）遺伝子型を考慮し、反復測定と生存分析の…

　アルツハイマー病の原因物質と考えられているアミロイドβは、その前駆体たんぱく質（ＡＰＰ）から産出されます。理化学研究所の西道先生らは、アルツハイマー病のより適切なモデルマウスを作成する過程で、アミロイドβが蓄積しにくいマウスを見つけ、ゲノム編集技術を駆使し34塩基の配列を欠失させただけでAβの蓄積が抑制されることが明らかにしました。エ…

　精神疾患は一般にそうですが、ＤＳＭ－５などの操作的な診断基準に基づいて、診断が行われます。つまり、がんのあるなし、インフルエンザか否かのように、ほぼ明確なバイオロジカルマーカーがあって診断が行われているわけではありません。 　アルツハイマー病も同様で、確定診断は死後の剖検によってのみ可能となっています。しかし医師は、健康状態全般・過…

　International Genomics of Alzheimer’s Projectからの報告。以前、Plos medcineに報告されたものの再解析なのかな。17008例のアルツハイマー病例と37154の対照群について、24の修正可能な危険因子について、メンデル無作為化試験によって検討した研究。修正可能なリスク因子を直接扱って…

　東北大の遠又先生らは65歳以上の日本人高齢者23645人を5.7年間追跡調査を行い、日に五杯以上の緑茶の消費が認知症のリスクを27％低下させたことを報告しています（5杯以上/日 vs.1杯未満/日のハザード比：0.73、95％CI：0.61～0.87）。また緑茶消費量は、認知症発症リスクの低さと有意に関連していたそうで、カテキン等が海…

アルツハイマー病の治療候補薬は理屈上は効きそうにもかかわらず大規模に効果を示すべき第三相無作為化試験でつまづくケースが多々あります。もしかするとなぜそうなるのか、その理由の一端となるのかもしれない研究が報告されました。 　アルツハイマー病ではアミロイドβが蓄積し、アミロイド斑を形成します。またアミロイドβと記憶障害の関係も明らかにな…

　ありがたいことです。国立精神・神経医療研究センターの田之頭先生らの研究。アルツハイマー病の回復の可能性が実証的に示されました。 　アルツハイマー病は、脳内にアミロイドβが蓄積し、集合体（Aβオリゴマー）化することが病気の引き金になると考えられていますが、この除去がアルツハイマー病の回復につながりうることを実証的に示した研究です。 …

アルツハイマー病は脳でのアミロイドβプラークの蓄積とタウタンパクの毒性によって生じると考えられています。 　↓は、アルツハイマー病患者にブドウの皮に含まれているレスベラトロール（ポリフェノールの一種）を投与して、アルツハイマー病の改善を目指すプラセボ対照無作為化第2相試験。被験者119人のうち脳脊髄液（CSF）Aβ42が600 ng…

　アルツハイマー病の発症リスクの低下に高脂血症の治療薬スタチンが役立つとの指摘は以前からあった。たとえば2010年にＮＩＨが250の原著論文を精査して、何が認知機能の低下やアルツハイマー病の予防に役立つか、逆に、リスク上昇に役立ってしまうかといった評価が行われたが、そこではスタチンがアルツハイマー病のリスクを下げることが低い証拠（疫学的…

　心臓病など、生活習慣病の予防や治療がアルツハイマー病の予防に役立つことは、大規模疫学研究などで明らかになっているが、↓はアルツハイマー病が心不全リスクを高める可能性があるという指摘。 　ハーバード大のFederica del Monte氏らはアルツハイマー病の患者22人、健康な対照群35人を比較。アルツハイマー病患者は左心室壁に肥厚…

　体性感覚などから神経細胞に入力があると、神経細胞は集団的な電気的活動を生み出します。遅い（周波数の低い）ものから順に「デルタリズム」(δ,<4Hz)、「シータリズム」(θ,4～8Hz)、「アルファリズム」(α,8～13Hz)、「ベータリズム」(β,13～25Hz)、「ガンマリズム」(γ,25～100Hz)と呼びます。 　特に、…

　香港大学のメンデル無作為群間比較を用いた研究。コーヒーは2型糖尿病、うつ、アルツハイマー病を減らすという相関関係が観察研究では示されていましたが、遺伝的に予測されるコーヒー消費は、2型糖尿病、うつ病、アルツハイマー病とは関連が認められなかったとか。 　コーヒー問題は混とんとしてきました。 Habitual coffee consu…

　以前、抗アミロイド（Aβ）抗体solanezumabがプラセボ対照第3相試験（EXPEDITION3）に入り、いい結果が出ていたら休み返上で認可に向けた作業を行うらしいことを報告しました↓。 http://higeoyaji.at.webry.info/201610/article_14.html 　しかし、残念ながら主要目標は達…

　あまり知られていないのかもしれませんが、認知機能テストを行うと、特に高齢者では男女差が認められ、女性の方が成績がよくなります。我々が地域で行った千人ほどの調査でもそうでした。特に言語記憶系のテストでは、もともと女性の方が成績がいい傾向にあるので、「あ」のつく言葉をできるだけあげなさい、とか、単語を10個くらい覚えて後で思い出してもらう…

　製薬会社イーライリリーが開発し、臨床試験に入っていた、抗アミロイドβ（Aβ）抗体solanezumab（SLZ）が第三相試験が仕上がりつつあり、うまくいけば来年中の承認が可能なのだとか。 　SLZはアミロイドβ蛋白の13～28番目のアミノ酸残基に特異的に結合するヒト型の抗Aβモノクローナル抗体で、点滴静注により、末梢血中のAβと結合…

　薬として承認されるには治験が必要で、治験は第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相からなります。第Ⅰ相試験は動物実験の結果を人に試す最初の段階で、少数の健康な成人を対象に薬剤を投与し、薬効よりも安全性や薬物の体内動態の確認を行います。第Ⅱ相試験では、同意を得た患者さんに投与し、効果のある病気や病態を調べるとともに、使い方による効果の比較が行われます。第…

　アポリポタンパク質（APO)は、リポタンパク質と結合し、リポタンパク質の認識や脂質代謝に関与する酵素群の活性化あるいは補酵素として働く一群のタンパク質であり、A～Eに大別される。このうちApoE遺伝子には、ε2、ε3、ε4の対立遺伝子がある。そして、ε4をもつ人々は、３～10倍、アルツハイマー病のリスクが高まることが知られています。 …

モントリオールのY. Iturria-Medinaらは、PETによるアミロイドβとグルコース代謝、MRIによる血流、神経活動、脳構造、脊髄液や末梢血について多因子的な手法を用い、健常者とアルツハイマー病患者、計1,171人について分析した。 　その結果、もっとも早期の変化は、脳血流量で、血漿と脳脊髄液からは血管調節に関連する複数の…

　アルツハイマー病ではアミロイドβ、タウタンパクの集積凝集が注目され、このプロセスをたたく薬が模索されています。またAPOE４遺伝子を持つとアルツハイマー病のリスクが高まることも知られ、その方向からの治療薬も模索されています。一方、すでに認可されている薬物は、ドネジペルなどのコリン作動性の薬で、アミロイドβなどを病態の本体と考えれば、コ…

　アルツハイマー病や認知機能の低下予防に運動が役立つことは多々報告されています。↓は九州大の岸本先生らによる日本人高齢者803人を17年間追跡調査した報告。 　期間中、291人が認知症を発症し、うちアルツハイマー病が165人、血管性認知症が93人、レビー小体型、前頭側頭型などその他認知症が47名で、アルツハイマー病で身体活動群が非活動…

　これまで野菜や魚が豊富な食事、たとえば地中海食の遵守度がアルツハイマー病のリスク低下とかかわることが示されてきましたが、死後脳の解析の結果、アルツハイマー病のリスクを８～10倍上げると考えられているAPOEε４アレルを持つ人では週一回以上魚介類を摂取することがアルツハイマー病のリスクを下げることが確かめられたそうです。 　シカゴの高…

　糖尿病が認知機能低下やアルツハイマー病のリスクを高めることがよく知られていますが、そのメカニズムの一端が明らかになったかもしれません。具体的には、高血糖がAβオリゴマーと共謀してインスリンやAβ蛋白質の異常なS-ニトロシル化を促進することが明らかになり、これがAβ増加やミトコンドリアの生合成異常をまねき、アルツハイマー病のリスクを高め…

　アルツハイマー病は、患者の脳内にアミロイドβが沈着し、毒性のあるプラークを形成することによって生じると考えられていますが、ネズミの実験で、EPPS（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinepropanesulphonic acid）を飲み水に添加すると、プラークが分解され、認知機能テストの成績も改善することが示さ…

　アルツハイマー病の病理学的特徴の一つは、脳内にアミロイドβが凝集し、プラークを作ることです。そして実験動物に変異型ヒトアミロイドタンパク質を発現させると、アミロイドβが沈着し、これが神経活動異常亢進を引き起こし、神経回路の正常な機能を阻害することも明らかになっており、アミロイドβの沈着抑制がアルツハイマー病の治療や予防に役立つと考えら…

　クロイツフェルトヤコブ病（iCJD）が手術やヒト血液由来製品を介して伝染しうることはよく知られていますが、iCJDでの異常タンパク伝染同様、Aβ伝達を介してアルツハイマー病関連Aβ病変も伝染しうることが示されたそうです。 　とはいっても過度に心配することはないとか。アルツハイマー病ではAβ蓄積だけではなく、タウタンパクの蓄積が重要で…

　アルツハイマー病にはアミロイドβがかかわりますが血液検査は容易ではありませんでした。しかし、国立長寿医療研究センターが開発したマイクロビーズと豊橋技術科学大学が開発した半導体イメージセンサを組み合わせてアミロイドβペプチドの高感度検出に成功しており、これがアルツハイマー病の診断に役立ちそうです。 　一方、筑波大の内田先生、東京医科歯…

アルツハイマー病やパーキンソン病患者の皮膚のタウ蛋白質レベルは健常者より7倍高く、パーキンソン病患者のαシヌクレインレベルは8倍高いのだとか。 皮膚検査でアルツハイマー病やパーキンソン氏病の兆候を捉えられるんだとか。 血液でOKとか、嗅覚テストでOKとか、MRIでアミロイドベータの造影が可能になりそうとか、あの手この手ですな。 S…